自清道光年間起，現(xiàn)毛嘴鎮(zhèn)轄區(qū)內(nèi)古垸、韓場(chǎng)、榨灣、小橋口、南洪、許大垸等村屬沔陽縣所轄，其余地區(qū)皆為天門縣所轄。

楊越工作片屬天門縣南一里，深江、珠璣工作片屬天門縣南二里。

民國元年（1912年），毛嘴鎮(zhèn)屬天門縣岳口區(qū)。

民國二十八年（1939年），日寇入侵，毛嘴淪陷，劃歸潛江縣深江區(qū)所轄。

不久，國民黨“一二八師”駐扎沔陽，勢(shì)力延伸到天門縣境，毛嘴鎮(zhèn)又屬天門縣襄南區(qū)所轄。

民國三十四年（1945年），日寇投降，國民政府將毛嘴鎮(zhèn)境劃歸天門縣岳口區(qū)，下轄珠璣鄉(xiāng)、橫口鄉(xiāng)。

1949年春，毛嘴全境解放，毛嘴鎮(zhèn)境為沔陽縣第十三區(qū)。

中華人民共和國成立后，毛嘴鎮(zhèn)境劃歸天門縣，名為天門縣毛嘴區(qū)。

1950年6月，原荊州地委荊州行署指示，毛嘴鎮(zhèn)境劃歸沔陽縣，名沔陽縣第十三區(qū)，下轄秦楊、文廟等30個(gè)鄉(xiāng)（現(xiàn)鄭場(chǎng)境地在內(nèi)）。

1954年，下轄30個(gè)鄉(xiāng)人民政府合并為秦楊、珠璣、楊越、同興、鄭場(chǎng)、絡(luò)繹、毛嘴等7個(gè)鄉(xiāng)。

1956年8月，沔陽縣撤區(qū)改組，名為沔陽縣毛嘴指導(dǎo)組。

毛嘴鄉(xiāng)撤，轄區(qū)未變。

1957年12月，恢復(fù)區(qū)，鄉(xiāng)建制，名為沔陽縣毛嘴區(qū)，下轄機(jī)構(gòu)未變。

1958年10月，撤區(qū)建社，名為沔陽縣毛嘴人民公社，下轄各鄉(xiāng)改名為管理區(qū)。

1959年春，剅河人民公社并入毛嘴人民公社，增轄屯嶺、謝場(chǎng)、剅河、毛場(chǎng)四個(gè)管理區(qū)。

1961年5月，恢復(fù)區(qū)建制，名沔陽縣毛嘴區(qū)，下轄管理區(qū)改稱人民公社，轄區(qū)未變。

1962年7月，毛嘴、剅河分區(qū)而治，原剅河轄區(qū)劃歸剅河區(qū)。

此建制延續(xù)至文化大革命開始。

1967年春，設(shè)毛嘴區(qū)抓革命，促生產(chǎn)辦公室，取代原區(qū)黨、政領(lǐng)導(dǎo)機(jī)關(guān)職權(quán)。

1968年夏，成立毛嘴區(qū)革命委員會(huì)，下轄秦楊、珠璣、楊越、同興、鄭場(chǎng)、絡(luò)繹六個(gè)公社革命委員會(huì)。

1975年，撤區(qū)并社，毛嘴區(qū)分為毛嘴、鄭場(chǎng)兩個(gè)人民公社。

同興、鄭場(chǎng)、絡(luò)繹劃為鄭場(chǎng)、毛嘴人民公社轄秦楊、珠璣、楊越三個(gè)鄉(xiāng)人民政府和毛嘴街道辦事處。

1984年，實(shí)行區(qū)、鄉(xiāng)建制，更名為沔陽縣毛嘴鎮(zhèn)。

轄區(qū)及下轄機(jī)構(gòu)未變。

1986年，仙桃建市，沔陽縣撤，更名為仙桃市毛嘴鎮(zhèn)，轄地未變，鎮(zhèn)名沿用至今。