春秋時期為蔡、沈、柏、房、道、江、摯諸國地。

戰(zhàn)國時期跨楚、韓、魏3國境。

秦屬陳郡、南陽郡。

漢高帝四年（前203），分屬汝南郡(治平輿)、南陽郡（治南陽）。

三國時屬魏國汝南郡和南陽郡。

南朝宋僑立司州于汝南懸瓠城(今汝南縣城關鎮(zhèn))。

后周改豫州。

隋初廢郡，屬蔡州。

大業(yè)三年（607），復置汝南郡，治懸瓠（今汝南縣城），新置淮安郡，治比陽（今泌陽縣城）。

唐武德四年（621），改汝南郡為豫州，改淮安郡為顯州。

貞觀九年（635），改顯州為唐州（治今泌陽），隸山南東道。

寶應元年（762），為避諱改豫州為蔡州，隸河南道。

宋代沿唐制，兼置息州。

元至元三十年（1293），升蔡州為汝寧府，治汝陽（今汝南），改南陽郡為南陽府。

明清因之。

1913年，屬豫南道。

1914年，改屬汝陽道。

1927年，屬河南省。

1932年，屬第八行政督察區(qū)。

1949年，屬信陽專區(qū)，泌陽縣屬南陽專區(qū)，同時設駐馬店市（縣級）。

1952-1958年，多次改置駐馬店鎮(zhèn)（屬確山縣）、駐馬店市（縣級，屬信陽專區(qū)）。

1965年，析信陽專區(qū)7縣、1鎮(zhèn)和南陽專區(qū)1縣置駐馬店專區(qū)。

1969年，改稱駐馬店地區(qū)。

1980年，駐馬店鎮(zhèn)改稱駐馬店市（縣級）。

2000年，撤銷駐馬店地區(qū)，設立駐馬店市（地級），原駐馬店市（縣級）改置驛城區(qū)。